免费看黄网站在线-一本大道大臿蕉视频无码-久久精品动漫一区二区三区无码-国产成人精品自在线拍-久久免费精品国产72精品-人妻AV无码AV中文AV日韩AV-av无码av无码专区-久久精品国自产拍

張麗娜, 王巖, 張抗懷,等. 新型降糖藥物替西帕肽的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2023, 26(15): 1902-1908. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0644.

ZHANG Lina, WANG Yan, ZHANG Kanghuai, et al. Clinical Research Progress of Tirzepatide: a New Hypoglycemic Agent[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(15): 1902-1908. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0644.

 新型降糖藥物替西帕肽的臨床研究進(jìn)展

張麗娜 ,王巖 ,張抗懷 ,李友佳 

Clinical Research Progress of Tirzepatide: a New Hypoglycemic Agent

ZHANG Lina ,WANG Yan ,ZHANG Kanghuai ,LI Youjia 

摘要
目前全球有多種治療糖尿病的藥物，但仍有很多糖尿病患者未能達(dá)到推薦的目標(biāo)血糖水平，研發(fā)和應(yīng)用新型降糖藥迫在眉睫。2022年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動(dòng)劑替西帕肽上市，輔助飲食和運(yùn)動(dòng)，每周注射1次以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。多項(xiàng)臨床研究已驗(yàn)證其用于2型糖尿病的有效性和安全性，同時(shí)該藥在肥胖癥、心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)疾病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病治療方面也具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。本文通過對(duì)替西帕肽的作用機(jī)制、有效性和安全性進(jìn)行綜述，為其在我國上市后的臨床應(yīng)用提供參考。


關(guān)鍵詞： 糖尿病，2型 ; 降血糖藥 ; 替西帕肽 ; 葡萄糖依賴性促胰島素多肽/胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑 ; 肥胖癥 ; 有效性 ; 安全性 ; 綜述



Abstract
Despite the availability of various drugs for the treatment of diabetes worldwide, many patients still fail to achieve the recommended target blood sugar levels. Therefore, it is urgent to develop and apply new hypoglycemic drugs. In May 2022, FDA approved tirzepatide, a dual receptor agonist for GIP and GLP-1, administrated once a week to improve blood glucose control in adults with type 2 diabetes by assisting diet and exercise. Numerous clinical studies have proven its effectiveness and safety in type 2 diabetes, and its potential applications in obesity, cardiovascular diseases, non-alcoholic steatohepatitis and so on. In this paper, the mechanism of action, efficacy and safety of tirzepatide were reviewed to provide a reference for its clinical application after marketed in China.


Key words： Diabetes mellitus, type 2 ; Hypoglycemic agents ; Tirzepatide ; Glucose-dependent insulinotropic polypeptide /Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ; Obesity ; Effectiveness ; Safety ; Review

2021年最新糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者高達(dá)5.37億，中國患者約1.41億，全球衛(wèi)生支出的9%用于糖尿病，總額達(dá)9 660億美元[1]。目前全球有多種糖尿病治療藥物，但仍有很多患者未能達(dá)到推薦的目標(biāo)血糖水平，研發(fā)和應(yīng)用新型降糖藥物迫在眉睫[2]。2022-05-13，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）和胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）雙重受體激動(dòng)劑替西帕肽（tirzepatide）上市，輔助飲食和運(yùn)動(dòng)，每周注射1次以改善成人2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的血糖。該藥在我國針對(duì)T2DM、肥胖癥及心力衰竭等的5項(xiàng)Ⅲ期臨床研究也正在推進(jìn)中。
新型降糖藥物的應(yīng)用為糖尿病治療帶來獲益的同時(shí)也帶來了一定風(fēng)險(xiǎn)[3]。多項(xiàng)臨床研究已驗(yàn)證替西帕肽用于T2DM的有效性和安全性，同時(shí)在肥胖癥、心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)疾病、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）等疾病治療方面也具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[4]。本文主要對(duì)替西帕肽的作用機(jī)制、有效性和安全性進(jìn)行綜述，為其在我國上市后的臨床應(yīng)用提供參考。
本文文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）等數(shù)據(jù)庫，并手工補(bǔ)充檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為建庫至2022年6月，中文檢索詞包括"替西帕肽"，英文檢索詞包括"tirzepatide""LY3298176"。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：替西帕肽的臨床研究、基礎(chǔ)研究和文獻(xiàn)研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，無法獲取全文和數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，年份陳舊、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)等。

1　藥物基本信息及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
1.1　基本信息
替西帕肽是一種單分子的多肽制劑，可激活人體GIP和GLP-1兩種天然腸促胰素的受體。分子式為C225H348N48O68，分子量為4 813.45，是基于天然GIP序列的39個(gè)氨基酸組成的線性合成肽，與人GIP（1-42）共有19個(gè)氨基酸。替西帕肽包含了生物活性的N-末端GIP序列和艾塞那肽樣C-末端序列[5]，同時(shí)可結(jié)合類似司美格魯肽邊鏈的脂肪酸啟動(dòng)白蛋白結(jié)合并延長t1/2至116.7 h（約5 d），允許每周給藥1次[6]。其藥物結(jié)構(gòu)可參考圖1[7]。

注：不同的顏色表示每個(gè)殘基的來源；GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽，tirzepatide=替西帕肽，GLP-1=胰高糖素樣肽-1，exenatide=艾塞那肽

Figure 1 The structure of tirzepatide

1.2　藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

替西帕肽給藥后1~2 d在體內(nèi)可達(dá)到最大血藥濃度即峰值濃度。COSKUN等[6]研究顯示，每周給藥1次，約4周后替西帕肽在體內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且T2DM患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康志愿者大致相當(dāng)。第4次給藥后，10 mg與15 mg劑量組的峰值濃度分別為214.6 nmol/L和260 nmol/L，達(dá)峰時(shí)間均為24 h。一項(xiàng)在日本T2DM患者中開展的為期8周的多次劑量遞增Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅15 mg劑量組的峰值濃度高于上述研究，其余參數(shù)與之無顯著差異[8]。

2　作用機(jī)制
替西帕肽改善T2DM患者血糖和控制體質(zhì)量的作用機(jī)制尚未完全闡明[9]。GIP受體和GLP-1受體是調(diào)節(jié)糖脂和氨基酸代謝的B1類G蛋白偶聯(lián)受體，兩者均存在于胰腺β細(xì)胞中[10]，這兩種受體的激活導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和葡萄糖依賴的胰島素分泌增加[11]，成為T2DM和肥胖癥的治療靶標(biāo)[12]。GLP-1可以調(diào)整胰島素分泌，控制血糖，同時(shí)延遲胃排空，抑制食欲[13，14]；GIP的確切作用尚不明確，研究認(rèn)為GIP可以雙向調(diào)控胰島素分泌，直接作用于皮下白色脂肪組織，改善胰島素敏感性和脂肪緩沖能力，改善血液流動(dòng)和儲(chǔ)存能力；也可以抑制胃酸分泌、延緩胃動(dòng)力，對(duì)保護(hù)胰島、調(diào)整胰島素分泌有一定的作用[15]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)替西帕肽可以顯著改善血糖和控制體質(zhì)量，且不增加胃腸道不良反應(yīng)，提示替西帕肽在增強(qiáng)GLP-1受體激動(dòng)劑活性之外，還有其他活性帶來的獲益，也表明GIP受體激動(dòng)劑對(duì)雙重受體激動(dòng)劑的效果有顯著貢獻(xiàn)[16]?；谂R床前研究結(jié)果，也有人提出GIP作為止吐劑，從而提高GLP-1受體激動(dòng)劑的耐受性[17]。

THOMAS等[18]研究發(fā)現(xiàn)與度拉糖肽相比，替西帕肽在更大程度上改善了胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能，替西帕肽的作用僅部分歸因于體質(zhì)量減輕，表明雙重受體激動(dòng)劑賦予了不同的血糖控制機(jī)制。TIM等[19]利用鉗夾試驗(yàn)探索替西帕肽的作用機(jī)制，認(rèn)為替西帕肽的降糖作用是通過改善β細(xì)胞功能的多個(gè)方面來實(shí)現(xiàn)的，包括改善胰島素敏感性、胰島素分泌第一/第二時(shí)相和胰島β細(xì)胞的葡萄糖敏感性，從而顯著降低空腹和餐后血糖。GIP可能會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加[20]，替西帕肽在GLP-1受體上表現(xiàn)出偏向cAMP信號(hào)[21]，因此除了GIP受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)外，GLP-1受體上的通路偏差可能與替西帕肽改善T2DM患者的血糖控制和體質(zhì)量調(diào)節(jié)的療效有關(guān)[22]。另外，替西帕肽通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)β細(xì)胞功能，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加cAMP的胞內(nèi)濃度，從而激活蛋白激酶A和cAMP直接激活的交換蛋白（Epac）[23]。Epac有兩種亞型，1型可能對(duì)β細(xì)胞具有保護(hù)作用，2型則可促進(jìn)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，這可能是替西帕肽相較于選擇性GLP-1受體激動(dòng)劑具有更好降糖效果的原因之一。綜上，替西帕肽并非GLP-1和GIP兩種受體激動(dòng)劑的簡單相加，而是通過兩者機(jī)制的協(xié)同互補(bǔ)，實(shí)現(xiàn)了"1+1>2"的效果。

3　臨床療效
3.1　T2DM
SURPASS系列臨床試驗(yàn)是比較替西帕肽與目前常用降糖藥物或安慰劑有效性和安全性的研究。該系列研究結(jié)論一致顯示替西帕肽具有顯著的降糖及減重療效。SURPASS-1研究[24]顯示，5、10、15 mg替西帕肽組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）分別降低1.87%、1.89%、2.07%，安慰劑組HbA1c僅降低0.04%。SURPASS-2研究[25]是替西帕肽與司美格魯肽（1 mg）頭對(duì)頭的研究，結(jié)果顯示，5、10、15 mg替西帕肽組患者HbA1c平均降低了2.09%、2.37%、2.46%，而司美格魯肽組患者HbA1c平均降低1.86%；所有劑量的替西帕肽均優(yōu)于司美格魯肽（1 mg），同時(shí)15 mg替西帕肽組HbA1c≤6.5%和<5.7%的患者占比分別為92%和51%。SURPASS-3研究[26]比較了在二甲雙胍聯(lián)用或不聯(lián)用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）的基礎(chǔ)上，使用替西帕肽或滴定劑量德谷胰島素的療效和安全性，結(jié)果顯示，5、10、15 mg替西帕肽組和德谷胰島素組患者HbA1c分別降低了1.93%、2.20%、2.37%和1.34%；與德谷胰島素組相比，3個(gè)替西帕肽組的患者達(dá)到HbA1c<7.0%的占比更高（82%~93%）。SURPASS-4研究[27]比較了替西帕肽與甘精胰島素的降糖療效，結(jié)果顯示，5、10、15 mg替西帕肽組和甘精胰島素組患者HbA1c分別降低了2.24%、2.43%、2.58%和1.44%。SURPASS-5研究[28]在甘精胰島素聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍降糖治療的基礎(chǔ)上比較不同劑量替西帕肽與安慰劑的療效，結(jié)果顯示，5、10、15 mg替西帕肽組和安慰劑組患者HbA1c分別降低了2.23%、2.59%、2.59%和0.93%；與安慰劑組相比，替西帕肽組患者HbA1c<7.0%的占比更高（85%~90%與34%）。
一項(xiàng)研究對(duì)替西帕肽及2 mg司美格魯肽的療效進(jìn)行了比較，在40周時(shí)，5 mg替西帕肽與2 mg司美格魯肽在降低HbA1c效果之間沒有顯著差異，10 mg和15 mg的替西帕肽較2 mg司美格魯肽能顯著降低HbA1c[29]。另一研究發(fā)現(xiàn)使用大劑量GLP-1受體激動(dòng)劑的患者HbA1c達(dá)標(biāo)率可達(dá)80%，而使用替西帕肽的患者HbA1c達(dá)標(biāo)率可達(dá)97%，且62%的患者HbA1c<5.7%[30]。SURPASS-AP-Combo研究[31]評(píng)估了在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)用或不聯(lián)用磺脲類藥物的T2DM患者使用不同劑量替西帕肽與甘精胰島素治療的療效差異，結(jié)果顯示，5、10、15 mg替西帕肽組和甘精胰島素組分別使患者的HbA1c降低了2.42%、2.43%、2.49%和0.95%，HbA1c<7%的患者占比更高（75.6%~84.9%與23.7%）。上述研究結(jié)果提示，5 mg替西帕肽與2 mg司美格魯肽降糖療效無顯著差異，其他劑量的替西帕肽降糖療效均高于當(dāng)前降糖藥物。
3.2　肥胖癥
在減重方面：SURPASS-1研究[24]顯示5、10、15 mg替西帕肽組和安慰劑組患者體質(zhì)量分別降低7.0、7.8、9.5 kg和0.7 kg；SURPASS-2研究[25]顯示5、10、15 mg替西帕肽組和司美格魯肽組患者體質(zhì)量分別降低7.8、10.3、12.4 kg和6.2 kg，且15 mg替西帕肽組實(shí)現(xiàn)體質(zhì)量下降≥15%的患者高達(dá)40%。SURPASS-3研究[26]顯示5、10、15 mg替西帕肽組患者體質(zhì)量分別降低7.5、10.7、12.9 kg，而德谷胰島素組則增加了2.3 kg?；赟URPASS-3研究的亞組分析[32]顯示，相較于德谷胰島素組，替西帕肽組肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪組織體積和腹部皮下脂肪組織顯著減少。SURPASS-4研究[27]顯示5、10、15 mg替西帕肽組患者體質(zhì)量分別降低7.1、9.5、11.7 kg，而甘精胰島素組患者體質(zhì)量增加了1.9 kg。SURPASS-5研究[28]顯示5、10、15 mg替西帕肽組患者體質(zhì)量分別降低6.2、8.2、10.9 kg，而安慰劑組患者體質(zhì)量增加了1.7 kg。SURPASS-AP-Combo研究[31]顯示5、10、15 mg替西帕肽組患者體質(zhì)量分別降低5.0、7.0、7.2 kg，而甘精胰島素組患者體質(zhì)量增加了1.5 kg。以上患者均為T2DM患者，研究結(jié)果提示，替西帕肽降低T2DM患者體質(zhì)量可能呈劑量依賴性。
SURMOUNT-1研究[33]是在肥胖或超重的非T2DM患者中開展的首個(gè)全球替西帕肽Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，5、10、15 mg替西帕肽組和安慰劑組患者體質(zhì)量分別降低16、22、24 kg和2 kg。此外，替西帕肽組89%（5 mg）和96%（10 mg和15 mg）的患者達(dá)到了至少5%的體質(zhì)量減輕，安慰劑組僅為28%；有55%（10 mg）和63%（15 mg）的替西帕肽患者體質(zhì)量至少降低了20%，安慰劑組僅為1.3%。腰圍與基線相比，5、10、15 mg替西帕肽組和安慰劑組分別降低了14.6、19.4、19.9 cm和3.4 cm。替西帕肽組患者的脂肪質(zhì)量百分比也比瘦體質(zhì)量減少了約3倍（脂肪質(zhì)量減少了33.9%，而瘦體質(zhì)量減少了10.9%）。研究進(jìn)一步顯示，相較于安慰劑組，替西帕肽組可分別降低收縮壓7.2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、舒張壓4.8 mm Hg。替西帕肽主要的降糖、減重臨床研究結(jié)果總結(jié)見表1。
 




3.3　心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)疾病
SURPASS-CVOT研究[34]是替西帕肽的全球Ⅲ期心血管結(jié)局試驗(yàn)，是全球首個(gè)采用獲得心血管獲益證據(jù)的降糖藥作為活性對(duì)照藥物的大型心血管結(jié)局研究，旨在評(píng)估替西帕肽相較于度拉糖肽在心血管結(jié)局中的非劣效性及優(yōu)效性。該研究正在全球多個(gè)中心展開，包括了中國20多家醫(yī)院，研究預(yù)計(jì)于2024年完成[35]。一項(xiàng)薈萃分析納入了SURPASS研究公布的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在比較替西帕肽組和對(duì)照組之間首次發(fā)生的4項(xiàng)主要不良心血管事件（MACE-4：心血管死亡、心肌梗死、卒中和需要住院的不穩(wěn)定型心絞痛）的發(fā)生時(shí)間，結(jié)果顯示，替西帕肽組與對(duì)照組相比MACE-4的HR為0.80〔95%CI（0.57，1.11）〕，心血管死亡HR為0.90〔95%CI（0.50，1.61）〕，全因死亡HR為0.80〔95%CI（0.51，1.25）〕[36]。表明了替西帕肽并未增加T2DM患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。PATOULIAS等[37]對(duì)使用替西帕肽患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示替西帕肽不會(huì)增加T2DM患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。
GLP-1受體激動(dòng)劑可以減少脂蛋白和乳糜微粒的產(chǎn)生，以及餐后三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇和游離脂肪酸的產(chǎn)生[38]，但影響的幅度并不大。長期服用GIP受體激動(dòng)劑對(duì)血脂的影響尚不清楚[23]。盡管機(jī)制尚不完全清楚，在人體中輸注GIP和GIP受體拮抗劑表明GIP受體激活增加了脂肪組織的血流并促進(jìn)了脂肪組織的脂肪攝取[39，40]。一項(xiàng)研究證明，替西帕肽對(duì)血漿三酰甘油的影響明顯大于GLP-1受體激動(dòng)劑的影響[16]。另一項(xiàng)研究指出替西帕肽能降低載脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）、載脂蛋白B（apoB）水平以及大脂蛋白顆粒（TRLP）和小低密度脂蛋白顆粒（LDLP）的數(shù)量，且呈劑量依賴性，提示對(duì)脂蛋白譜有凈改善；但該研究作為一項(xiàng)回顧性分析，各組的生物標(biāo)志物不完全匹配，存在一定的局限性[41]?；赟URPASS-2研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)在26周時(shí)，替西帕肽降低了如幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1（YKL-40）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等幾個(gè)與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生物標(biāo)志物[42]?；诙囗?xiàng)獲益，替西帕肽被認(rèn)為是具有心臟代謝治療效果的重要藥物[43]。
3.4　NASH

一項(xiàng)回顧性分析研究考察了替西帕肽和度拉糖肽對(duì)NASH和纖維化生物標(biāo)志物的影響，顯示大劑量替西帕肽可顯著降低NASH相關(guān)生物標(biāo)志物如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、角蛋白18（CK-18）、Ⅲ型前膠原，但升高脂聯(lián)素[44]。SYNERGY-NASH研究[45]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期研究，旨在比較替西帕肽對(duì)NASH患者的療效和安全性，該研究預(yù)計(jì)于2023年12月完成。

4　安全性與耐受性
4.1　替西帕肽總體安全性與耐受性
替西帕肽的總體安全性和耐受性與GLP-1受體激動(dòng)劑相似[46]。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉和便秘，通常為輕度至中度，常發(fā)生在劑量遞增期間，一般不會(huì)導(dǎo)致停藥[47]，未發(fā)現(xiàn)明顯的低血糖反應(yīng)。替西帕肽在日本人群中的降糖療效和安全性、藥動(dòng)/藥效（PK/PD）特征與在歐美人群中觀察到的一致，并無種族差異[8，48]。
SURPASS系列研究[24，25，26，27，28]顯示，替西帕肽最常見的不良反應(yīng)是短暫的輕中度胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉和嘔吐。與德谷胰島素組相比，接受替西帕肽治療患者的惡心（12.24%）、腹瀉（15.17%）、食欲下降（6.12%）和嘔吐（6.10%）的發(fā)生率更高[28]；與司美格魯肽組相比，嚴(yán)重低血糖反應(yīng)（血糖<3.0 mmol/L）在5、10、15 mg替西帕肽組的發(fā)生率分別為0.6%、0.2%、1.7%[25]。5、10、15 mg替西帕肽組因不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷率為4.3%、7.1%、6.2%，安慰劑組為2.6%[33]。FRIAS等[49]比較替西帕肽3種不同劑量遞增方案和安慰劑組惡心發(fā)生率，12周時(shí)安慰劑組惡心發(fā)生率為7.7%，替西帕肽治療組惡心發(fā)生率分別為24.1%（12 mg組：0~3周4 mg、4~7周8 mg、8~11周12 mg）、39.3%（15 mg-1組：0~1周2.5 mg、2~3周5 mg、4~7周10 mg、8~11周15 mg）、35.7%（15 mg -2組：0~3周2.5 mg、4~7周7.5 mg、8~11周15 mg）。表明較低的起始劑量和較小的劑量增量有利于減少藥物不良反應(yīng)。
4.2　替西帕肽對(duì)腎功能的影響
SURPASS-4研究[27]顯示替西帕肽表現(xiàn)出腎臟保護(hù)作用，有助于延緩已伴有心血管風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者的慢性腎臟疾?。–KD）進(jìn)展；與接受胰島素治療的患者相比，替西帕肽組患者的腎臟并發(fā)癥更少。其中，替西帕肽組新發(fā)大量蛋白尿的發(fā)生率明顯更低（HR=0.41）；此外，在T2DM合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者中，替西帕肽可降低CKD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志——腎功能喪失率和尿蛋白排泄量。URVA等[50]研究探討了不同腎功能損害情況下替西帕肽的藥代動(dòng)力學(xué)影響，研究將受試者按基礎(chǔ)腎功能分為輕度腎損害組〔腎小球?yàn)V過率（eGFR）=60~89 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、中度腎損害組〔eGFR=30~59 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、重度腎損害組〔eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、終末期腎病患者組和腎功能正常組〔eGFR≥90 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，分析評(píng)價(jià)各腎功能損害組的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）與腎功能正常組的比值。結(jié)果顯示腎功能損害組和腎功能正常組之間的替西帕肽暴露情況相似，除中度腎損害組AUC增加25%~29%外，各腎損害組與腎功能正常組比較AUC和Cmax比值的90%CI均為1，替西帕肽暴露與eGFR之間沒有明顯的關(guān)系。研究認(rèn)為替西帕肽對(duì)于腎功能受損的受試者可能不需要調(diào)整劑量[50]。
4.3　替西帕肽對(duì)肝功能的影響

URVA等[51]又進(jìn)一步評(píng)估了肝損害與肝功能正常受試者的替西帕肽藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性。受試者按肝功能損害的基線Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)A級(jí)（輕度損害）、B級(jí)（中度損害）、C級(jí)（嚴(yán)重?fù)p害）或正常肝功能（對(duì)照組）進(jìn)行分類，均給予單次皮下注射5 mg替西帕肽。結(jié)果顯示，替西帕肽在對(duì)照組和肝損害組的AUC和Cmax是相似的，各組血清白蛋白水平、總膽紅素水平或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率之間沒有臨床相關(guān)性。在肝損害組和對(duì)照組之間沒有觀察到顯著的安全性差異，研究認(rèn)為替西帕肽對(duì)于肝損害的受試者可能不需要調(diào)整劑量[51]。

5　總結(jié)與展望
替西帕肽作為一種新型降糖藥物顯示了良好的降糖及減重作用，且初步證實(shí)對(duì)T2DM合并心血管疾病或CKD患者具有臨床獲益，進(jìn)一步彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖藥的不足，滿足了更多T2DM患者的需求，在降糖、減重、心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)反應(yīng)等領(lǐng)域臨床應(yīng)用前景廣闊。期待替西帕肽這一優(yōu)秀的新型降糖藥物能夠盡快應(yīng)用于臨床，為廣大的中國T2DM患者帶來更多的降糖治療選擇。從替西帕肽的作用機(jī)制上分析，單獨(dú)應(yīng)用替西帕肽低血糖發(fā)生率很低，這也是替西帕肽治療組HbA1c達(dá)標(biāo)率較高的原因之一，但在臨床應(yīng)用中也應(yīng)該注意與胰島素促泌劑或胰島素聯(lián)合治療時(shí)需要及時(shí)調(diào)整上述兩類藥物的劑量，以避免低血糖反應(yīng)發(fā)生。
替西帕肽暫未在我國上市，同時(shí)在國外臨床應(yīng)用時(shí)間短，今后應(yīng)加強(qiáng)其安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、藥物相互作用、特殊人群用藥等研究。當(dāng)前替西帕肽仍有許多臨床問題未得到解決，如其長期的療效和安全性仍需進(jìn)一步探索，包括更長的隨訪數(shù)據(jù)和關(guān)于心血管效應(yīng)的信息；GLP-1受體激動(dòng)劑有額外的臨床獲益，替西帕肽是否也有這些額外獲益也值得研究。這些問題有待來自臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的證據(jù)進(jìn)行闡釋，從而為其臨床合理應(yīng)用提供強(qiáng)有力的支持。





參考文獻(xiàn)原文順序 | 文獻(xiàn)年度倒序 
[1] International Diabetes Federation. Diabetes is spiralling out of control[EB/OL]. （2021-12-07）[2022-06-25].

[2]
楊曉蕾，杜婉笛，劉燁，等. 新型降糖藥卡格列凈的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2022，42（17）：1842-1846. DOI：10.13286/j.1001-5213.2022.17.20.
[3]
李莎，張麗娜，謝姣，等. 度拉糖肽致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2022，42（9）：930-934. DOI：10.13286/j.1001-5213.2022.09.11.
[4]
史雨清，楊昱，李宸，等. Tirzepatide：一種新型GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志，2021，41（6）：645-648. DOI：10.3760/cma.j.cn121383-20200924-09046.
[5]
BAILEY C J. GIP analogues and the treatment of obesity-diabetes[J]. Peptides，2020，125：170202. DOI：10.1016/j.peptides.2019.170202.
[6]
COSKUN T，SLOOP K W，LOGHIN C，et al. LY3298176，a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus：from discovery to clinical proof of concept[J]. Mol Metab，2018，18：3-14. DOI：10.1016/j.molmet.2018.09.009.
[7]
RYAN D H. Next generation antiobesity medications：setmelanotide，semaglutide，tirzepatide and bimagrumab：what do they mean for clinical practice?[J]. J Obes Metab Syndr，2021，30（3）：196-208. DOI：10.7570/jomes21033.
[8]
OHWAKI K，F(xiàn)URIHATA K，MIMURA H，et al. Effect of tirzepatide，a dual GIP and GLP-1 receptor agonist，on glycemic control and body weight in Japanese patients with T2DM[J]. Diabetes，2019，68（Supplement_1）：1024. DOI：10.2337/db19-1024-p.
[9]
FRíAS J P. Tirzepatide：a glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）and glucagon-like peptide-1（GLP-1） dual agonist in development for the treatment of type 2 diabetes[J]. Expert Rev Endocrinol Metab，2020，15（6）：379-394. DOI：10.1080/17446651.2020.1830759.
[10]
PELLE M C，PROVENZANO M，ZAFFINA I，et al. Role of a dual glucose-dependent insulinotropic peptide（GIP）/glucagon-like peptide-1 receptor agonist（twincretin）in glycemic control：from pathophysiology to treatment[J]. Life （Basel），2021，12（1）：29. DOI：10.3390/life12010029.
[11]
MAYENDRARAJ A，ROSENKILDE M M，GASBJERG L S. GLP-1 and GIP receptor signaling in beta cells—a review of receptor interactions and co-stimulation[J]. Peptides，2022，151：170749. DOI：10.1016/j.peptides.2022.170749.
[12]
YULIANTIE E，DARBALAEI S，DAI A T，et al. Pharmacological characterization of mono-，dual- and tri-peptidic agonists at GIP and GLP-1 receptors[J]. Biochem Pharmacol，2020，177：114001. DOI：10.1016/j.bcp.2020.114001.
[13]
SAMMS R J，COGHLAN M P，SLOOP K W. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1?[J]. Trends Endocrinol Metab，2020，31（6）：410-421. DOI：10.1016/j.tem.2020.02.006.
[14]
ZHANG Q，DELESSA C T，AUGUSTIN R，et al. The glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling[J]. Cell Metab，2021，33（4）：833-844.e5. DOI：10.1016/j.cmet.2021.01.015.
[15]
CHRISTENSEN M，VEDTOFTE L，HOLST J J，et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide：a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans[J]. Diabetes，2011，60（12）：3103-3109. DOI：10.2337/db11-0979.
[16]
FRIAS J P，NAUCK M A，VAN J，et al. Efficacy and safety of LY3298176，a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist，in patients with type 2 diabetes：a randomised，placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial[J]. Lancet，2018，392（10160）：2180-2193. DOI：10.1016/S0140-6736(18)32260-8.
[17]
HAYES M R，BORNER T，DE JONGHE B C. The role of GIP in the regulation of GLP-1 satiety and nausea[J]. Diabetes，2021，70（9）：1956-1961. DOI：10.2337/dbi21-0004.
[18]
THOMAS M K，NIKOOIENEJAD A，BRAY R，et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab，2021，106（2）：388-396. DOI：10.1210/clinem/dgaa863.
[19]
TIM HEISE. Tirzepatide mechanism of action：effects on endocrine function and insulin resistance in patients with type 2 diabetes. A Clamp Study[C]. 57th EASD symposium presentation，2021.
[20]
NAUCK M A，QUAST D R，WEFERS J，et al. The evolving story of incretins（GIP and GLP-1）in metabolic and cardiovascular disease：a pathophysiological update[J]. Diabetes Obes Metab，2021，23（Suppl 3）：5-29. DOI：10.1111/dom.14496.
[21]
WILLARD F S，DOUROS J D，GABE M B，et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist[J]. JCI Insight，2020，5（17）：140532. DOI：10.1172/jci.insight.140532.
[22]
SUN B F，WILLARD F S，F(xiàn)ENG D，et al. Structural determinants of dual incretin receptor agonism by tirzepatide[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2022，119（13）：e2116506119. DOI：10.1073/pnas.2116506119.
[23]
MATHIESEN D S，BAGGER J I，BERGMANN N C，et al. The effects of dual GLP-1/GIP receptor agonism on glucagon secretion—a review[J]. Int J Mol Sci，2019，20（17）：E4092. DOI：10.3390/ijms20174092.
[24]
ROSENSTOCK J，WYSHAM C，F(xiàn)RíAS J P，et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes（SURPASS-1）：a double-blind，randomised，phase 3 trial[J]. Lancet，2021，398（10295）：143-155. DOI：10.1016/S0140-6736(21)01324-6.
[25]
FRíAS J P，DAVIES M J，ROSENSTOCK J，et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med，2021，385（6）：503-515. DOI：10.1056/NEJMoa2107519.
[26]
LUDVIK B，GIORGINO F，JóDAR E，et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes（SURPASS-3）：a randomised，open-label，parallel-group，phase 3 trial[J]. Lancet，2021，398（10300）：583-598. DOI：10.1016/S0140-6736(21)01443-4.
[27]
DEL PRATO S，KAHN S E，PAVO I，et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk（SURPASS-4）：a randomised，open-label，parallel-group，multicentre，phase 3 trial[J]. Lancet，2021，398（10313）：1811-1824. DOI：10.1016/S0140-6736(21)02188-7.
[28]
DAHL D，ONISHI Y，NORWOOD P，et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes：the SURPASS-5 randomized clinical trial[J]. JAMA，2022，327（6）：534-545. DOI：10.1001/jama.2022.0078.
[29]
VADHER K，PATEL H，MODY R，et al. Efficacy of tirzepatide 5，10 and 15mg versus semaglutide 2 mg in patients with type 2 diabetes：an adjusted indirect treatment comparison[J]. Diabetes Obes Metab，2022，24（9）：1861-1868. DOI：10.1111/dom.14775.
[30]
DE BLOCK C E M，DIRINCK E，VERHAEGEN A，et al. Efficacy and safety of high-dose glucagon-like peptide-1，glucagon-like peptide-1/glucose-dependent insulinotropic peptide，and glucagon-like peptide-1/glucagon receptor agonists in type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2022，24（5）：788-805. DOI：10.1111/dom.14640.
[31]
ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04093752. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes on metformin with or without sulfonylurea (SURPASS-AP-Combo) [EB/OL].（2019-09-18）[2022-06-25].
URL
[32]
GASTALDELLI A，CUSI K，F(xiàn)ERNáNDEZ LANDó L，et al. Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes（SURPASS-3 MRI）：a substudy of the randomised，open-label，parallel-group，phase 3 SURPASS-3 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2022，10（6）：393-406. DOI：10.1016/S2213-8587(22)00070-5.
[33]
JASTREBOFF A M，ARONNE L J，AHMAD N N，et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity[J]. N Engl J Med，2022，387（3）：205-216. DOI：10.1056/NEJMoa2206038.
[34]
ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03861052. A study of tirzepatide (LY3298176) compared to dulaglutide in participants with type 2 diabetes (SURPASS J-mono)[EB/OL].（2019-03-04）[2022-06-25].
[35]
KHOO B，TAN T M. Surpassing insulin glargine in type 2 diabetes with tirzepatide[J]. Lancet，2021，398（10313）：1779-1781. DOI：10.1016/s0140-6736(21)02279-0.
[36]
SATTAR N，MCGUIRE D K，PAVO I，et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment：a pre-specified meta-analysis[J]. Nat Med，2022，28（3）：591-598. DOI：10.1038/s41591-022-01707-4.
[37]
PATOULIAS D，DOUMAS M，PAPADOPOULOS C. Meta-analysis assessing the effect of tirzepatide on the risk for atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Am J Cardiol，2022，173：157-158. DOI：10.1016/j.amjcard.2022.03.042.
[38]
MATIKAINEN N，S?DERLUND S，BJ?RNSON E，et al. Liraglutide treatment improves postprandial lipid metabolism and cardiometabolic risk factors in humans with adequately controlled type 2 diabetes：a single-centre randomized controlled study[J]. Diabetes Obes Metab，2019，21（1）：84-94. DOI：10.1111/dom.13487.
[39]
ASMAR M，ASMAR A，SIMONSEN L，et al. GIP-induced vasodilation in human adipose tissue involves capillary recruitment[J]. Endocr Connect，2019，8（6）：806-813. DOI：10.1530/EC-19-0144.
[40]
ASMAR M，ASMAR A，SIMONSEN L，et al. The gluco- and liporegulatory and vasodilatory effects of glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）are abolished by an antagonist of the human GIP receptor[J]. Diabetes，2017，66（9）：2363-2371. DOI：10.2337/db17-0480.

[41]
WILSON J M，NIKOOIENEJAD A，ROBINS D A，et al. The dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist，tirzepatide，improves lipoprotein biomarkers associated with insulin resistance and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2020，22（12）：2451-2459. DOI：10.1111/dom.14174.

[42]
WILSON J M，LIN Y Z，LUO M J，et al. The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist tirzepatide improves cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes：a post hoc analysis[J]. Diabetes Obes Metab，2022，24（1）：148-153. DOI：10.1111/dom.14553.

[43]
FISMAN E Z，TENENBAUM A. The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）and glucagon-like peptide-1（GLP-1）receptor agonist tirzepatide：a novel cardiometabolic therapeutic prospect[J]. Cardiovasc Diabetol，2021，20（1）：225. DOI：10.1186/s12933-021-01412-5.
[44]
HARTMAN M L，SANYAL A J，LOOMBA R，et al. Effects of novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care，2020，43（6）：1352-1355. DOI：10.2337/dc19-1892.
[45]
ClincalTrial.gov. A study of tirzepatide（LY3298176）in participants with nonalcoholic steatohepatitis（NASH）（SYNERGY-NASH）[EB/OL]. （2019-11-18） [2022-09-09].
[46]
BHAGAVATHULA A S，VIDYASAGAR K，TESFAYE W. Efficacy and safety of tirzepatide in patients with type 2 diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis of randomized phase Ⅱ/Ⅲ trials[J]. Pharmaceuticals：Basel，2021，14（10）：991. DOI：10.3390/ph14100991.
[47]
YANOVSKI S Z，YANOVSKI J A. Progress in pharmacotherapy for obesity[J]. JAMA，2021，326（2）：129-130. DOI：10.1001/jama.2021.9486.
[48]
FURIHATA K，MIMURA H，URVA S，et al. A phase 1 multiple-ascending dose study of tirzepatide in Japanese participants with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2022，24（2）：239-246. DOI：10.1111/dom.14572.
[49]
FRIAS J P，NAUCK M A，VAN J，et al. Efficacy and tolerability of tirzepatide，a dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes：a 12-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study to evaluate different dose-escalation regimens[J]. Diabetes Obes Metab，2020，22（6）：938-946. DOI：10.1111/dom.13979.
[50]
URVA S，QUINLAN T，LANDRY J，et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics of the dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide[J]. Clin Pharmacokinet，2021，60（8）：1049-1059. DOI：10.1007/s40262-021-01012-2.
[51]
URVA S，QUINLAN T，LANDRY J，et al. Effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide[J]. Clin Pharmacokinet，2022，61（7）：1057-1067. DOI：10.1007/s40262-022-01140-3.