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 南京肽業(yè)YM說多肽|多肽-藥物偶聯(lián)物——通過點擊化學手柄氨基酸，構(gòu)建精準靶向的PDCs

南京肽業(yè)YM說多肽

多肽-藥物偶聯(lián)物

通過點擊化學手柄氨基酸，構(gòu)建精準靶向的PDCs

核心要義

多肽-藥物偶聯(lián)物是繼抗體-藥物偶聯(lián)物之后的新興靶向治療范式。它利用多肽作為靶向載體，通過生物正交的“連接子”，將高效細胞毒性藥物或治療模塊精準遞送至病變細胞，從而在提高療效的同時降低系統(tǒng)性毒副作用。其化學構(gòu)建的核心，在于通過保護氨基酸化學，在多肽鏈中精準引入可與藥物模塊進行高效、特異性偶聯(lián)的“手柄”。

一、 PDC的設計哲學與優(yōu)勢

1. 設計邏輯： “制導導彈”模型

   • 彈頭：高效細胞毒性藥物、放射性核素、免疫調(diào)節(jié)劑等。

   • 制導系統(tǒng)：具有高親和力和特異性的靶向多肽（如靶向GPCR、整合素、特定受體）。

   • 連接結(jié)構(gòu)：可穩(wěn)定存在于血液循環(huán)，并能在靶點處特異性釋放藥物的“智能連接子”。

2. 相比于ADC的優(yōu)勢：

   • 合成可控性：化學合成多肽序列均一，結(jié)構(gòu)明確，無ADC的異質(zhì)性問題。

   • 組織穿透性：分子量小，能更有效地穿透實體瘤組織。

   • 免疫原性低：通常不引發(fā)強烈的免疫反應。

   • 生產(chǎn)成本與周期：固相合成易于規(guī)?；杀鞠鄬^低。

3. 核心挑戰(zhàn)：

   • 血漿穩(wěn)定性：防止多肽在到達靶點前被蛋白酶降解。

   • 腎臟快速清除：小分子量導致半衰期短，常需引入聚乙二醇化或白蛋白結(jié)合策略延長循環(huán)時間。

   • 連接子的穩(wěn)定與釋放平衡：在血液中需絕對穩(wěn)定，在靶細胞內(nèi)需高效釋放。

二、 核心構(gòu)建模塊與化學實現(xiàn)

1. 靶向多肽載體

• 功能：識別并結(jié)合疾病細胞表面過表達的特定受體（如生長抑素受體、葉酸受體、PSMA等）。

• 化學修飾需求：必須在不影響其靶向親和力的前提下，為藥物連接提供一個特異性的化學位點。

• 解決方案：通過保護氨基酸化學，在序列中引入非天然氨基酸作為“手柄”。

2. 點擊化學“手柄”氨基酸——精準偶聯(lián)的基石
這是保護氨基酸化學在PDC領(lǐng)域的核心貢獻。手柄需滿足：生物正交性（不與體內(nèi)其他基團反應）、高反應效率、官能團小巧（最小化對多肽活性的干擾）。

• 含疊氮化物/炔烴的氨基酸：

  • 代表單體：Fmoc-Lys(N?)-OH， Fmoc-Lys(Alkyne)-OH， Fmoc-Azidohomoalanine (AHA)-OH。

  • 應用：通過銅催化的疊氮-炔環(huán)加成實現(xiàn)與相應藥物-連接子模塊的偶聯(lián)。這是最成熟、應用最廣的策略。

  • 合成考量：疊氮和末端炔烴在標準Fmoc-SPPS條件下（哌啶、TFA）穩(wěn)定。需注意在最終純化時避免使用可能還原疊氮的試劑。

• 反式環(huán)辛烯/四嗪對氨基酸：

  • 代表單體：Fmoc-Lys(TCO)-OH， Fmoc-Lys(Tetrazine)-OH。

  • 應用：通過逆電子需求狄爾斯-阿爾德反應偶聯(lián)。反應速度極快（二級反應速率常數(shù)可達10? M?1s?1），無需金屬催化劑，非常適合體內(nèi)預靶向策略。

  • 合成考量：TCO和四嗪基團對強酸（TFA）可能敏感，需優(yōu)化切割條件或采用后引入策略。

• 硫醇/馬來酰亞胺對：

  • 代表單體：Fmoc-Cys(Trt)-OH（脫保護后暴露巰基），或含非天然巰基的氨基酸。

  • 應用：通過邁克爾加成與馬來酰亞胺修飾的藥物連接。反應快速，但馬來酰亞胺在血液中可能與血漿蛋白的游離巰基發(fā)生非特異性反應，導致“提前脫靶”。

  • 合成考量：需注意半胱氨酸的氧化二聚問題，常需在純化后于還原條件下進行偶聯(lián)。

• 酮/羥胺對：

  • 代表單體：含對乙酰基苯丙氨酸的衍生物。

  • 應用：與羥胺衍生物形成穩(wěn)定的肟鍵。條件溫和，但肟鍵在體內(nèi)酸性環(huán)境下可能有一定程度的不穩(wěn)定性。

3. 智能連接子
連接子決定了藥物的釋放機制和動力學。

• 可裂解連接子：在靶細胞特定微環(huán)境下斷裂，釋放活性藥物。

  • 酸敏感型（如腙、順式烏頭酰亞胺）：在溶酶體酸性環(huán)境（pH 4.5-5.0）下水解。設計關(guān)鍵：需在保護氨基酸階段將酸不穩(wěn)定部分整合進手柄或連接子前體。

  • 酶敏感型：最常見的是組織蛋白酶B可切割的二肽（如Val-Cit， Phe-Lys）。化學實現(xiàn)：將二肽序列作為連接子的一部分，與藥物通過自消除間隔基（如PABC）相連。在多肽載體合成時，需在相應位點引入可后續(xù)與這段“連接子-藥物”模塊偶聯(lián)的手柄。

  • 還原敏感型（如二硫鍵）：在細胞內(nèi)高濃度谷胱甘肽環(huán)境下斷裂?？赏ㄟ^含二硫鍵的連接子或直接使用含游離巰基的手柄實現(xiàn)。

• 非裂解連接子：依賴連接子-藥物模塊在細胞內(nèi)被完全降解（如溶酶體蛋白酶消化）后釋放活性藥物。通常更穩(wěn)定，但要求藥物在連接后仍保持活性。

4. 有效載荷

• 細胞毒性藥物：微管蛋白抑制劑（MMAE， DM1）、DNA損傷劑（卡奇霉素， PBD二聚體）。通常疏水性強，與多肽偶聯(lián)后會極大改變其理化性質(zhì)，增加合成與純化難度。

• 放射性核素：用于診斷（如??Ga， ??Cu）或治療（如1??Lu， 22?Ac）。需通過雙功能螯合劑（如DOTA， NOTA）與多肽連接，相關(guān)螯合劑可預先修飾并引入點擊化學手柄。

• 新興載荷：PROTAC分子、siRNA、免疫激動劑等。

三、 合成策略全景

PDC的合成主要有三種路徑，其選擇取決于藥物/連接子的復雜性和穩(wěn)定性。

策略A：“全固相”組裝（線性合成）

• 流程：將帶有保護基的“連接子-藥物”模塊作為一個特殊的保護氨基酸單體，在固相合成的合適步驟直接偶聯(lián)到生長中的肽鏈上。

• 優(yōu)點：流程簡潔。

• 缺點：要求藥物模塊能耐受多次哌啶脫保護和TFA切割，這對大多數(shù)敏感藥物是巨大挑戰(zhàn)。應用有限。

策略B：“匯聚式”合成（溶液相偶聯(lián)）——主流策略

• 流程：

  1. 獨立合成帶有點擊化學手柄的靶向多肽（使用含手柄的保護氨基酸單體，經(jīng)SPPS、切割、純化后得到）。

  2. 獨立合成或獲取帶有互補點擊化學手柄的“連接子-藥物”模塊。

  3. 將兩者在溶液相（通常在水/有機共溶劑中）進行生物正交反應（如CuAAC、SPAAC），生成PDC。

• 優(yōu)點：

  • 模塊化：多肽和藥物模塊可分別優(yōu)化、純化和充分表征。

  • 條件溫和：生物正交反應條件溫和，能最大程度保護藥物活性。

  • 靈活性高：易于構(gòu)建“一肽多藥”或“一藥多肽”庫。

• 關(guān)鍵：需精確控制化學計量比，并通過制備型HPLC純化去除未反應的反應物。

策略C：“正交保護-固相后修飾”策略

• 流程：在多肽樹脂上，通過正交保護基（如Dde， ivDde）選擇性脫保護，暴露出特定Lys的ε-氨基，然后在樹脂上直接與“連接子-藥物”的活性酯進行偶聯(lián)。最后再進行全局脫保護和切割。

• 優(yōu)點：可在固相上進行，便于自動化。

• 缺點：要求藥物模塊能耐受從樹脂上切割的最終條件（強酸TFA）。

四、 分析表征與優(yōu)化挑戰(zhàn)

1. 分析挑戰(zhàn)：PDC是兼具多肽親水性和藥物疏水性的兩親性大分子，易形成聚集體，給HPLC和質(zhì)譜分析帶來困難。

2. 關(guān)鍵質(zhì)控指標：

   • 藥物抗體比：通過紫外-可見光譜（利用藥物和多肽的不同吸收特性）或質(zhì)譜精確測定。

   • 體外釋放動力學：在模擬溶酶體條件（含組織蛋白酶B的酸性緩沖液）或還原條件下，驗證藥物的可控釋放。

   • 血漿穩(wěn)定性：在37℃人或小鼠血漿中孵育，測定不同時間點完整PDC的剩余量。

   • 親和力測定：通過SPR或細胞結(jié)合實驗，驗證偶聯(lián)后多肽的靶向能力是否保留。

五、 臨床前沿與未來方向

1. 成功范例：

   • 1??Lu-DOTATATE：嚴格來說屬于放射性核素偶聯(lián)物，但其成功極大地鼓舞了PDC領(lǐng)域。它通過雙功能螯合劑DOTA將治療性核素1??Lu與生長抑素類似肽偶聯(lián)，用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

   • Melflufen：一種肽偶聯(lián)的前藥，通過氨肽酶在腫瘤細胞中釋放烷化劑，已獲批用于多發(fā)性骨髓瘤。

2. 未來方向：

   • 雙靶向/雙功能PDC：在同一偶聯(lián)物上使用兩個不同靶向肽，或同時偶聯(lián)兩種不同機制的藥物。

   • 條件激活型PDC：開發(fā)對腫瘤微環(huán)境多重信號（如酶、pH、ROS）響應的“AND邏輯門”連接子，實現(xiàn)超高特異性釋放。

   • 自組裝PDC納米藥物：利用多肽的自組裝特性，將PDC構(gòu)建成納米顆粒，改善藥代動力學并增強腫瘤蓄積。

   • 人工智能驅(qū)動設計：利用機器學習預測最佳連接位點、連接子穩(wěn)定性及體內(nèi)效力，加速PDC的理性設計。

總結(jié)
多肽-藥物偶聯(lián)物的構(gòu)建，是多肽靶向功能與小分子治療功能的化學精密焊接。保護氨基酸化學在此扮演了“分子焊槍”制造者的角色，通過提供各種點擊化學手柄氨基酸，實現(xiàn)了焊接點（偶聯(lián)位點）的精準定位與高效連接。未來的發(fā)展將更依賴于新型生物正交化學、智能響應性材料和計算模擬的融合，推動PDC從一種有潛力的技術(shù)，邁向更安全、更有效的下一代靶向治療藥物。

南京肽業(yè)YM說多肽|多肽-藥物偶聯(lián)物——通過點擊化學手柄氨基酸，構(gòu)建精準靶向的PDCs