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蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題的解決基礎(chǔ)：安芬森法則與AlphaFold

        1961年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生學(xué)院的研究員安芬森（ChristianAnfinsen）揭示了一種奇特的現(xiàn)象。他介紹了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的過(guò)程，其中，他使用了變性試劑打開牛胰核糖核酸酶蛋白分子，使得二硫鍵還原成巰基。由此，蛋白質(zhì)原有的折疊結(jié)構(gòu)被破壞，酶的活性也隨之消失。之后，他將裝有實(shí)驗(yàn)樣品的燒杯暴露在空氣中過(guò)夜。出乎意料的是，一夜之后，大部分酶的活性竟然恢復(fù)了，被破壞結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)也重新折疊成原來(lái)的樣子。這究竟有多神奇呢？打個(gè)比方，這就好比我們將一朵由鐵絲編織成的花用老虎鉗拉直，但一段時(shí)間后，那段被拉直的鐵絲竟然自己變成了一朵花！
 

       安芬森猜測(cè)，這種情況的出現(xiàn)可能是由于蛋白質(zhì)多肽鏈中氨基酸的排列順序，也就是所謂的蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)決定了它的三維結(jié)構(gòu)。當(dāng)一級(jí)結(jié)構(gòu)確定后，多肽鏈會(huì)遵循熱力學(xué)的定律，自動(dòng)折疊成能量最小化的狀態(tài)。這個(gè)猜測(cè)后來(lái)被生物學(xué)研究歸納為“安芬森法則”。安芬森因?yàn)檫@一重要法則在1972年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

        對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)，安芬森的法則為研究指出了一個(gè)重要的方向，即“蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題”。根據(jù)這個(gè)法則，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)由其一級(jí)結(jié)構(gòu)決定。理論上講，人們可以根據(jù)分子間的能量?jī)?yōu)化規(guī)則，通過(guò)蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其三維結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的功能與其結(jié)構(gòu)有很大的關(guān)聯(lián)，因此，如果人們能充分了解蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，就可以根據(jù)這一結(jié)構(gòu)來(lái)尋找甚至創(chuàng)造所需的蛋白質(zhì)。由此產(chǎn)生的可能性是巨大的，有著廣闊的想象空間。

       然而，“理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感”。盡管“蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題”的潛在價(jià)值看起來(lái)很大，但由于組成蛋白質(zhì)多肽鏈的氨基酸數(shù)量非常多，因此通過(guò)其結(jié)構(gòu)來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的折疊是非常困難的。因此，安芬森法則所指出的道路看似光明，但在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，卻成了一條鮮有人走的路。

 
      相比之下，生物學(xué)家們似乎更傾向于使用直接觀測(cè)的方法來(lái)探究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。從早期的X射線衍射法到最近發(fā)展的冷凍電鏡法，隨著實(shí)驗(yàn)設(shè)備的不斷進(jìn)步，人們通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力也逐漸提高。然而，盡管如此，相對(duì)于蛋白質(zhì)的巨大種類數(shù)量，人們通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的努力仍然是微不足道的。

      在2018年，出現(xiàn)了一次重大突破。在當(dāng)年11月舉辦的第13屆全球蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP）上，DeepMind的人工智能程序AlphaFold成功預(yù)測(cè)了43種蛋白質(zhì)中的25種的結(jié)構(gòu)，從而在參賽的98支隊(duì)伍中獲得了第一名。相比之下，第二名只預(yù)測(cè)準(zhǔn)確了3種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。更令人驚訝的是，對(duì)于某些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)，AlphaFold得出的結(jié)論甚至比使用X光衍射法和冷凍電鏡法得出的結(jié)論更為準(zhǔn)確。

AlphaFold是靠什么獲得了如此優(yōu)異的成績(jī)呢？其實(shí)，它用的方法很簡(jiǎn)單：學(xué)習(xí)大量蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，從中尋找氨基酸分子之間的相互作用，以及蛋白質(zhì)片段之間的演化關(guān)系，然后再按照找到的規(guī)律對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

      初戰(zhàn)告捷之后，AlphaFold不斷從生物學(xué)、物理學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的最新進(jìn)展中汲取靈感，以此來(lái)升級(jí)自己的算法，其預(yù)測(cè)能力也獲得了很大的提升。2022年7月28日，DeepMind在其官網(wǎng)發(fā)布了一篇名為《AlphaFold揭示蛋白質(zhì)宇宙的結(jié)構(gòu)》（AlphaFoldrevealsthestructureoftheproteinuniverse）的新聞,宣布AlphaFold已經(jīng)對(duì)幾乎所有已知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)做出了預(yù)測(cè)。隨后，又將所有預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)放到了網(wǎng)上，供科研人員自行下載使用。據(jù)不少下載了數(shù)據(jù)的科研人員反映，這些數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確率非常高。

       雖然在未來(lái)的一段時(shí)期內(nèi)，人們還需要繼續(xù)對(duì)AlphaFold給出的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，但可以說(shuō)，困擾了人們半個(gè)多世紀(jì)的“蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題”基本上已經(jīng)得到了解決。

蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題的解決基礎(chǔ)：安芬森法則與AlphaFold