新型訂書針抗菌肽類似物的設計與合成及抗菌活性研究
蒲琪
重慶大學
摘要：因細菌感染而引起的疾病常常危害著人們的健康,在未發(fā)現(xiàn)抗生素以前,人類對感染引起的疾病常常束手無策,青霉素的發(fā)現(xiàn)拉開了人類對抗細菌感染藥物研究的序幕。隨著抗生素進一步的開發(fā),人類受益于抗生素帶來便利的同時也因抗生素耐藥產(chǎn)生的系列問題而飽受困擾。目前已經(jīng)報道了幾種重要的耐藥細菌對人類健康產(chǎn)生了極大地危害:比如對萬古霉素和甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)或是對碳青霉烯類耐藥的G+(如P.aeruginosa)和G-(如E.coli)以及對多數(shù)藥物耐藥的結核桿菌(tubercle bacillus)。因此,尋找新的抗生素藥物具有極為重要的意義,然而近年來抗菌藥物的相關開發(fā)進展緩慢,同時上市的抗生素藥物在極短時間就發(fā)現(xiàn)了耐藥菌株。因此,我們迫切需要尋找新型的治療手段來應對這些耐藥細菌造成的感染性疾病。抗菌肽通常是一類具有雙親性結構的陽離子多肽。自從北美天蠶發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的多肽物質(zhì)后,人們相繼從細菌、真菌、植物、昆蟲、兩棲類動物、哺乳動物等中發(fā)現(xiàn)并分離獲得具有抗菌活性的多肽。通過對獲得的這些抗菌肽進行研究發(fā)現(xiàn),抗菌肽的抑菌機制具有多樣化(如,破壞細菌細胞膜、干擾細菌的DNA或RNA及蛋白質(zhì)的合成、抑制線粒體功能等),同時多數(shù)抗菌肽不僅自身具有良好的抗菌活性還有許多其他的功能:如促進化學因子的表達;中和內(nèi)毒素(LPS)的活性;促進巨噬細胞的凋亡;增強機體對特異性抗原的免疫應答反應;促進新血管的生成等?？咕牡倪@些優(yōu)秀的作用使其成為抗感染藥物開發(fā)中重要的研究部分,同時也被認為是對耐藥性細菌感染,相對傳統(tǒng)抗生素的良好替代品。然而抗菌肽的多肽屬性如代謝穩(wěn)定性差、易受蛋白酶的水解等缺點以及多數(shù)抗菌肽的作用溫和限制了其臨床上的應用。OH-CATH30是一種來源于眼鏡王蛇的抗菌肽,具有良好的抗菌活性和免疫調(diào)節(jié)活性。張云教授團隊通過對OH-CATH30的進一步優(yōu)化,得到了具有良好抗菌活性的雙親性抗菌肽OH-CM6。本實驗室先前基于OH-CM6為模板,通過對其親水性表面進行陽離子橋聯(lián)的設計得到了抗菌活性提高、血清血漿穩(wěn)定性提高和溶血活性較低的OH-CM6類似物。在本研究中我們想通過以OH-CM6為模板,(1)在其疏水性表面進行全烴橋聯(lián)訂書針肽的合成;(2)合成具有全烴橋聯(lián)結構和陽離子橋聯(lián)的雙環(huán)訂書針肽,從而比較親水側橋聯(lián)與疏水側橋聯(lián)對抗菌活性的影響以及具有雙環(huán)的訂書針肽相對單環(huán)訂書針肽是否具有更好的抗菌活性和生物穩(wěn)定性。通過在抗菌肽疏水性一側i與i+4位點進行橋聯(lián)的策略,本研究成功合成了一系列疏水一側具有全烴橋聯(lián)結構的OH-CM6類似物和具有全烴橋聯(lián)結構及陽離子橋聯(lián)結構的雙重訂書針肽OH-CM6類似物。通過抗菌活性實驗發(fā)現(xiàn)多數(shù)OH-CM6的多肽類似物對G+和G-具有較好的廣譜抗菌活性。對比OH-CM6的抗菌活性,多數(shù)OH-CM6的類似物能夠維持其抗菌活性,其中部分類似物具有提高的抗菌活性。同時,對比疏水性表面全烴橋聯(lián)單環(huán)訂書針肽、親水一側陽離子橋聯(lián)單環(huán)訂書針肽的抗菌活性、具有全烴橋聯(lián)和陽離子橋聯(lián)雙環(huán)訂書針肽的抗菌活性可以發(fā)現(xiàn),雙環(huán)訂書針肽對G+和G-的抗菌活性沒有明顯的增強。綜上所述,在本研究中,我們成功合成了具有全烴橋聯(lián)結構的疏水側單環(huán)訂書針肽和具有全烴橋聯(lián)結構及陽離子橋聯(lián)結構的雙環(huán)訂書針肽。通過對其活性的研究發(fā)現(xiàn)了具有良好抗菌活性的訂書針肽類似物,這為我們進一步研究打下基礎。
關鍵詞： 抗菌肽;抗生素耐藥細菌;多肽合成;抗菌活性;
專輯： 醫(yī)藥衛(wèi)生科技
專題： 藥學
DOI： 10.27670/d.cnki.gcqdu.2020.004354
分類號： R914
導師： 夏學鋒; 張金強;
學科專業(yè)： 藥學
碩士電子期刊出版信息： 年期：2022年第04期網(wǎng)絡出版時間：2022-03-16——2022-04-15
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