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什么是點(diǎn)擊化學(xué)？--連接分子片段的“502膠水”

在生活中，利用膠水、水泥、電焊等方式將不同的物體拼接成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)是一個很容易的過程。然而，在分子層面，快速、干凈、普適的片段拼接方法卻十分罕見；更加困難的是，如何在復(fù)雜的生物體環(huán)境中，特別是活體生物中實(shí)現(xiàn)高效分子合成。

就像蓋房子需要磚塊一樣，化學(xué)家們也會不斷開發(fā)出形狀性質(zhì)各異的分子砌塊，并通過不同的拼接方式，蓋出功能各異的“房子”——如新藥物、新材料等。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，化學(xué)家需要制備大量結(jié)構(gòu)不同的分子，通過篩選和優(yōu)化，獲得具有優(yōu)秀性質(zhì)的藥物。高效獲得結(jié)構(gòu)復(fù)雜并迥異的分子庫，是新藥開發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)，需要投入大量的人力物力。

然而，即便設(shè)計(jì)出了理想的“房子”，獲得了藥物候選分子，在進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)后，分子砌塊的海量拼接仍然面臨著技術(shù)瓶頸。從實(shí)驗(yàn)室到大規(guī)模生產(chǎn)，好比從小溪游泳到大海航行，往往會面臨未知的風(fēng)險。有沒有一種化學(xué)拼接方法，可以快速、可靠地實(shí)現(xiàn)復(fù)雜藥物分子的合成？有！點(diǎn)擊化學(xué)就是。在2001年，沙普利斯和同事就發(fā)表論文描述了他們心里所期待的化學(xué)——一種能夠高效串聯(lián)起不同砌塊的合成方法，既能應(yīng)用在科學(xué)研究領(lǐng)域，又能在大規(guī)模生產(chǎn)中得以實(shí)現(xiàn)。

“點(diǎn)擊化學(xué)”（Click Chemistry）的核心是開辟一整套以含雜原子鏈接單元C-X-C為基礎(chǔ)的組合化學(xué)新方法，用少量簡單可靠和高選擇性的化學(xué)轉(zhuǎn)變來獲得更廣泛的分子多樣性，其模塊化、高效和多樣性以及高選擇性等特點(diǎn)，使之特別適合偶聯(lián)生物分子與人工配體，因?yàn)檫@類偶聯(lián)反應(yīng)一般需要在非常溫和的條件（如生理學(xué)條件）下進(jìn)行，如此一來便可保留多肽、蛋白質(zhì)以及碳水化合物等生物分子的結(jié)構(gòu)完整性以及基于這些結(jié)構(gòu)的功能。

而且點(diǎn)擊反應(yīng)后生成的氮雜唑基團(tuán)具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性，不易分解，可耐受強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，并能在多種氧化還原條件下保持穩(wěn)定。因此點(diǎn)擊化學(xué)廣泛應(yīng)用于多肽環(huán)化，DNA-多肽偶聯(lián)，熒光染料標(biāo)記，分子表面固定等熱點(diǎn)領(lǐng)域。

最著名的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，也就是三位科學(xué)家獲獎的核心技術(shù)就是疊氮砌塊與炔烴砌塊的環(huán)加成反應(yīng)。疊氮與炔烴是兩個常見的化學(xué)官能團(tuán)，可以安裝在不同的分子砌塊上，在加熱的條件下拼接在一起。然而，這個古老的化學(xué)反應(yīng)并不高效：速度慢，而且不干凈。梅爾達(dá)爾團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了廉價的一價銅離子可以有效的加速這個反應(yīng)，可以進(jìn)行多肽片段的修飾，甚至可用于固相合成多肽。無獨(dú)有偶，沙普利斯團(tuán)隊(duì)在幾乎同一時間報道了同一反應(yīng)，不同的是，他們使用了更加穩(wěn)定的二價銅離子，通過加入還原性物質(zhì)，原位產(chǎn)生一價銅離子催化該反應(yīng)的進(jìn)行。

正如同點(diǎn)擊鼠標(biāo)一樣，這種銅催化的疊氮-炔烴的環(huán)加成反應(yīng)，由于其簡單、快速、可靠的特點(diǎn)，在上述的發(fā)現(xiàn)報道之后，獲得了深入的研究和飛速的發(fā)展。尤其在藥物研發(fā)方面，這種快速、高效的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，能大大加速藥物分子庫構(gòu)建過程，促進(jìn)藥物苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)和后續(xù)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。另外，由于點(diǎn)擊化學(xué)形成的產(chǎn)物（三氮唑）非常穩(wěn)定，對于氧化、還原和水解等化學(xué)條件均有良好的耐受性；還可以作為蛋白質(zhì)、多肽中核心酰胺鍵結(jié)構(gòu)的等價體（生物電子等排體），用于改善藥物分子的代謝穩(wěn)定性。現(xiàn)在，這一點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)被廣泛用于化學(xué)生物學(xué)、新藥和新材料的研發(fā)領(lǐng)域。

給生物體裝上“激光制導(dǎo)”-生物正交反應(yīng)進(jìn)一步改良點(diǎn)擊化學(xué)

    貝爾托齊教授將點(diǎn)擊化學(xué)在生物學(xué)中的應(yīng)用提升到了一個新的高度。她提出了一個新的概念——生物正交反應(yīng)。生物正交反應(yīng)是指能夠在生物環(huán)境下中快速發(fā)生、且不會與正常體內(nèi)大量生物化學(xué)過程相互干擾的一類化學(xué)反應(yīng)。

    貝爾托齊長期致力于研究細(xì)胞膜上的聚糖及其生物功能。但是在缺少有效的化學(xué)工具的情況下，描述聚糖的功能需要多年的時間。2000年，貝爾托齊開始嘗試?yán)茂B氮的糖進(jìn)行生物正交反應(yīng)的嘗試，報道了這種反應(yīng)在細(xì)胞層面應(yīng)用的可行性。

時逢點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的興起，貝爾托齊認(rèn)為點(diǎn)擊化學(xué)可能是在細(xì)胞、甚至活體上進(jìn)行另一個維度化學(xué)反應(yīng)的重要工具。由于疊氮和炔烴這兩個官能團(tuán)在生物體中基本不存在，因此不受各種生物化學(xué)過程的影響，是理想的研究生物學(xué)的工具。然而，疊氮-炔烴的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)需要銅離子的催化，銅對細(xì)胞的毒性很大，嚴(yán)重干擾研究。

    經(jīng)過大量文獻(xiàn)查閱，她發(fā)現(xiàn)具有巨大張力的八元環(huán)炔能與疊氮發(fā)生極其高速的反應(yīng)，不需要銅離子的輔助。這一重要突破于2004年報道。貝爾托齊利用這一改良的點(diǎn)擊化學(xué)，在不破壞細(xì)胞正常功能的情況下，實(shí)現(xiàn)了對細(xì)胞膜表面的聚糖進(jìn)行了示蹤研究?，F(xiàn)在，這種在生物體內(nèi)可兼容的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，已被廣泛應(yīng)用于探索細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的循環(huán)過程、功能及其與疾病的聯(lián)系。

    中國學(xué)者的重要貢獻(xiàn)

伴隨著點(diǎn)擊和生物正交概念在各類研究中的卓越表現(xiàn)，新的點(diǎn)擊化學(xué)與生物正交反應(yīng)類型及其在不同場景下的應(yīng)用層出不窮。其中，中國學(xué)者在該領(lǐng)域做出了卓著的貢獻(xiàn)。例如，南京大學(xué)郭子建院士、趙勁教授與南京師范大學(xué)劉宏科教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)巧妙的利用腫瘤病灶部位銅離子含量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞的水平的特點(diǎn)，提出了“生物正交催化致死”的策略：通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)在病灶部位原位生成了腫瘤藥物，從而通過自噬誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

另一個案例是北京大學(xué)雷曉光教授發(fā)展了點(diǎn)擊雜Diels–Alder環(huán)加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)或其它生物分子的標(biāo)記，并進(jìn)一步應(yīng)用到核酸、細(xì)胞器等體系的標(biāo)記。目前點(diǎn)擊化學(xué)與生物正交反應(yīng)已經(jīng)成為我國化學(xué)生物學(xué)的重點(diǎn)布局方向。

生物正交反應(yīng)中的一個重要的里程碑工作是由北京大學(xué)陳鵬教授提出的“生物正交剪切反應(yīng)”概念。與傳統(tǒng)關(guān)注分子砌塊拼接的生物正交偶聯(lián)反應(yīng)形成鮮明對照的是如何實(shí)現(xiàn)高效的分子斷裂。生物正交剪切反應(yīng)利用化學(xué)鍵斷裂來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)生物分子的原位釋放、激活或功能調(diào)控。該概念在前藥、抗體藥物偶聯(lián)物的可控釋放，以及蛋白質(zhì)、糖類、核酸等生物大分子的功能調(diào)控等方面表現(xiàn)出了強(qiáng)大的優(yōu)勢和前景。

很高興看到被戲稱為理科綜合獎的化學(xué)獎近年來回歸純化學(xué)，我們很期待作為基礎(chǔ)化學(xué)研究代表的點(diǎn)擊化學(xué)與生物正交反應(yīng)在各個學(xué)科和工業(yè)領(lǐng)域繼續(xù)大放異彩。

南京肽業(yè)產(chǎn)品/Click化學(xué)分子砌塊（氨基酸、多肽相關(guān)）

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